北大雷晓光教授：扎在古币摊的少年走到天然产物研究的最前沿

2025年2月28日，《科学》（Science）发表了一篇题为《一种广泛存在的植物防御化合物，阻碍病原细菌三型分泌系统组装》（“A widespread plant defense compound disarms bacterial type III injectisome assembly”）的研究论文，引起了学界业界的广泛关注。这是由北京大学化学与分子工程学院/北大-清华生命科学联合中心雷晓光团队与中国科学院遗传发育所/崖州湾国家实验室周俭民团队联合研究的成果，它揭示了植物新型广谱抗病天然产物芥酸酰胺以及它的抗病机制和化学防御策略，这项成果的发现对开发新型绿色无害农药，减少细菌病害、保证植物安全具有重要意义。

雷晓光近照（刘月玲 摄）

雷晓光，1997年考入北京大学化学与分子工程学院，从北大化学的原点出发，他的学习和工作足迹曾到达大洋彼岸和国内顶尖科研机构。凭借敢为人先的创新精神和一往无前的韧劲，20余年来，雷晓光在天然产物合成与化学生物学领域取得了一系列突破性成果。由于雷晓光在天然产物领域所作的重要贡献，近三年来，他先后获得“科学探索奖”“屠呦呦奖”“以色列赛克勒学者奖”等多个重量级奖项。

是什么推动着雷晓光从那个热衷于扎在琉璃厂古币摊上不走的少年成为如今在天然产物研究领域大放异彩的中青年学者?北京大学融媒体中心记者走进雷晓光的办公室和实验室，一探究竟。

雷晓光指导学生进行实验

“不战而屈人之兵”的植物抗菌神器

众所周知，植物不像动物能够有腿能跑，甚至不能像微生物一样能够躲避侵害，它们只能一辈子“生活”在一个地方。植物的免疫系统也和动物的免疫系统有所不同，它们是如何根据自身需要进化出某些生物化学机制去适应环境，特别是抵御细菌病毒侵扰的?这是雷晓光团队长期以来所关注的。

“经济作物由于细菌病毒的侵扰，造成大量的减产，每年产生数百亿美元经济损失。抗菌药物的发展为解决这一农业问题带来了福音，比如说抗生素可以将细菌直接干掉。但是和我们人类用抗生素一样，细菌在抗生素的‘打压’下，会进化、突变，进而产生耐药性。抗生素也会‘不分敌我’，让正常的细菌受到损伤，因此抗菌药物的使用像一把‘双刃剑’，我们在探寻一种无损害、无耐药性的植物抗菌新机制。”雷晓光介绍道。

雷晓光自幼非常喜爱中国历史，沉浸在北京南城琉璃厂的浓厚历史文化氛围下长大。他告诉记者，《孙子兵法》中提及战争的最高境界是“不战而屈人之兵”。为了避免抗菌药物在产生耐药性的同时“杀敌一千，自损八百”，雷晓光团队与合作者植物生物学家周俭民团队从拟南芥中鉴定出一种独特的天然产物——芥酸酰胺，芥酸酰胺不通过和细菌直接开展“搏杀”，芥酸酰胺在不直接杀死细菌的情况下，能够特异性地抑制细菌致病力武器——三型分泌系统的效应蛋白分泌，对包括丁香假单胞菌、黄单胞菌在内的多种革兰氏阴性菌的致病力具有显著的抑制效果。

“这样一来，我们找到一种可以不通过和细菌直接‘开战’，但是又能起到明显的抗菌效果的方法，实现了‘兵不血刃’的植物抗菌方式。目前，我们与合作单位一起在西红柿、猕猴桃等果蔬种植中，开始试用芥酸酰胺这种非常安全的生物农药，达到了很好的预期效果。”雷晓光说道。

这并不是雷晓光与周俭民团队第一次合作研发天然产物抗病机制。2020年，合作团队曾在Cell Host&Microbe杂志上发表论文，首次阐明了植物通过产生异硫氰酸酯类小分子天然产物Sulforaphane(SFN)特异性抑制植物病原菌III型分泌系统的机制。

在过去的这一年中，雷晓光团队的成果呈井喷状发表在国际顶尖期刊上。从2024年1月中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌团队与雷晓光团队合作破解紫杉醇生物合成难题发表在《科学》，到2024年10月雷晓光团队、北大生命科学学院李毓龙团队、首都医科大学附属北京佑安医院陈煜团队合作解决胆汁淤积瘙痒难题并研发具有良好治疗效果的候选药物分子发表在《细胞》，再到刚刚发表在《科学》杂志的芥酸酰胺让细菌“定向缴械”的抗菌策略……看似研究之间并没有什么具体联系，但在雷晓光眼中，这些研究背后都有一根核心主线——聚焦于天然产物的研究。

从纯化学到化学生物学交叉的跨越

从纯化学到化学生物学交叉方向，这似乎是不同学科间的巨大跨越，但其中的每一步雷晓光都走得十分明确，在他看来，这是科学与兴趣相结合的顺势而为。

2001年，雷晓光来到美国波士顿大学攻读博士学位。让他印象非常深刻的是，第二年，就有日本科学家团队从蘑菇中分离出首个天然存在的泛素激活酶抑制剂——泛苯菊酯。这是一种对癌症和神经退行性疾病都有重要意义的天然药物分子，可以作为有效的工具分子，帮助生物学家研究泛素化系统。它的结构极其复杂，不少国际团队立刻投入到泛苯菊酯的合成竞赛中。这也让雷晓光对从天然产物中分离提取有效分子实现药用价值充满兴趣。

在美国波士顿大学攻读有机化学博士学位的雷晓光

从波士顿大学的实验室到哥伦比亚大学博士后出站，大洋彼岸的雷晓光常常与时间赛跑，化学合成工作本身就是一场场竞赛，一周工作90小时以上已是家常便饭。年仅29岁，雷晓光就从哥伦比亚大学顺利完成博士后研究，并已经手握多个美国制药业巨头的offer。但在这时，来自北京生命科学研究所的工作邀请让他决心回国发展。

雷晓光是北京生命科学研究所第一个具有化学背景的研究员，在北生所的五年时光，他如饥似渴地吸收着生命科学新鲜而陌生的“养分”。雷晓光与生命科学的顶尖科学家们紧密合作，去复盘与疾病关系最为密切的生命现象，例如合作找到一些重要的治疗靶点时，雷晓光负责设计并合成化学分子，即“化学探针”以调节这些生物靶点。这段宝贵的经历为雷晓光后来的工作奠定了坚实的基础，也更加坚定了雷晓光做一名交叉学科探索者的决心。

2014年，雷晓光回到阔别10余年的北大化学学院，在人生的新起点上以“合成生物学”为主要研究基调。纯化学到化学生物学的演变从他的课题组的学术背景就可以看出——在他组里的30余位学生和博士后中，一半人是化学背景，另一半人是生命科学、医学、药学的背景。“归园之燕”选择在故园中开拓一方新的天空。

雷晓光的科研团队

“科研目标必须高远!”

开拓之路从不会一帆风顺，看似成果井喷的背后是雷晓光团队十年如一日的艰辛追求。

2024年1月，雷晓光团队和合作者成功鉴定了紫杉醇生物途径的关键缺失酶，解释了红豆杉催化含氧四元环分子形成的全新机制，发现了紫杉醇异源生物合成的核心基因，实现了紫杉醇核心前体巴卡亭Ⅲ在烟草中的异源合成。

阐明紫杉醇的生物合成途径（Science 2024）

雷晓光回忆道，在做这个项目期间，合作团队经历了有史以来最为激烈的国际竞争：包括斯坦福大学在内的多家顶尖研究机构都在做类似的工作。“要么做第一，要么就会被遗忘”，带着这样的想法，雷晓光带领团队攻坚克难，即使审稿过程一波三折，合作团队也咬牙坚持，为了在强劲的对手之间脱颖而出，合作团队夜以继日、不眠不休，在国庆假期期间也没有休息，最终雷晓光和合作者的团队脱颖而出，他们的成果发表在《科学》杂志，一直以来的努力也得到了回响。

采访中，他还举了Alchivemycin A的全合成的例子——这是耗时10年，让雷晓光团队三批博士生前赴后继的追寻。2012年，日本科学家团队从链霉菌的分泌物中分离出一种天然产物，并将其命名为Alchivemycin A。它具有很好的抗肿瘤和抗菌活性，然而直接从自然界中获得的Alchivemycin A太过稀少，无法支持进一步的科学研究更遑论临床应用。这时，全世界的科学家就想到用合成的方法来扩大提取和生产。“但合成Alchivemycin A可以说是合成化学的难度天花板，因为它拥有一个非常奇特的结构——TDO杂环。这是一个六元环，在环上的碳原子和氮原子中间插入了一个氧原子。人们此前从未在其他天然产物中看到过这样的结构，可以说它是自然界中最独特、最复杂的分子之一。”雷晓光说道。雷晓光对自己和学生的要求是“Think Big，Aim High”(科研目标必须高远)。从2012年往后的10年，雷晓光课题组三代博士生围绕这个最复杂的分子合成前赴后继，却始终没有迎来曙光。转折发生在2021年，南京大学生命科学学院戈惠明教授发表的成果引起了雷晓光的关注，戈惠明课题组也在关注Alchivemycin A，与雷晓光团队以化学合成手段不同，戈惠明的团队从生物合成方法入手进行探索，后者的团队还拿到了生产Alchivemycin A的菌株。

雷晓光团队中两位刚本科毕业不久的直博生董浩然和郭念昕接受了挑战，董浩然的背景是化学合成，郭念昕的背景是生物合成，两位年轻人挑大梁接下了“难啃的骨头”。经过失望、失望、再失望的重重挑战后，最终合作团队迎来了让人骄傲的结果，他们利用改造完善后的酶经过三步精准的氧化反应，在世界上首次人工构建出TDO杂环结构。这项成果发表后，《自然-合成》杂志以专题形式对工作进行了重点推荐，著名酶催化专家、美国德克萨斯大学教授Rudi Fasan评价道：“这项整体工作是全合成的杰作，它很好地说明了化学合成与酶催化能够在合成复杂分子的目标中充分结合。”

Alchivemycin A的首次全合成(Nature Synthesis 2024)

2022年，为表彰雷晓光在天然产物合成、生物合成与创新药物发现等领域作出的重大贡献，第四届MDPI“屠呦呦奖”颁发给了他。这也是该奖项设立以来第一位来自中国的获奖人，也是历届获奖者中最年轻的一位。雷晓光始终视屠呦呦先生为人生榜样，“屠呦呦先生发现了青蒿素，是中国科学家在天然产物研究中所作出的里程碑式的贡献，她的工作也激励着我们快马加鞭地工作。期待我们这个年轻的团队也能在天然产物的研究中做出更大的成果，为人类健康和疾病治疗作出属于我们中国人的贡献!”雷晓光说道。

“我现在从事着年少时梦寐以求的工作”

自小在北京长大的雷晓光并不符合很多人对北京人安逸散淡的印象。“我是属于比较拼的那一种，希望做就做到最好，有的时候会比较强调‘狼性精神’。”

小时候的雷晓光爱好广泛，好读诗书、收集古钱币、到野外探索大自然都是他至今回味无穷的童年乐事。“特别是跟随爷爷奶奶去挖野菜，让我在童蒙阶段就埋下了对生命探索的热爱。”那时候，《本草纲目》是雷晓光最喜欢的书籍之一，上面生动的配图以及详尽的对症解释不但深深吸引着他，更驱使着他在挖野菜途中“按图索骥”，实地寻找各式各样的“草药”。在这个过程中他也思考着：植物之中到底有什么元素可以产生药理活性?这也正是他开始对天然药物、小分子天然产物感兴趣的缘故。中学接触到化学之后，这些疑惑和兴趣，便转化为驱使他对相关知识进行系统学习的动力。

读高中的时候，雷晓光一度想未来从医，但在日渐深入的学习过程中他发现，要想更好地实现医治病人的目标，基础科学尤其是化学的学习也非常重要，科学的每一小步进展都有可能成为应用到临床上的重要贡献。高考那年，雷晓光果断地选择了北大化学，此后，他便在科研的道路上扎扎实实地走了下来。

和20多年前自己读大学时候相比，雷晓光认为现在的北大学生同样聪明和刻苦，随着学校和学科办学质量的不断提升，学生有更多机会接触到世界最前沿的科研进展，拥有世界一流的实验平台和师资资源。“北大是综合性大学，化学学院以及北大-清华生命科学联合中心都提供了非常好跨学科平台，不同学科的学者之间、师生之间可以随时交流。北大还有一点很明显的优势，就是拥有全国顶尖的附属医院体系，我们的实验室也和多所医院的临床医生保持密切合作，临床的难题就是我们解决的课题。”雷晓光说道。

为了帮助北大本科生拓展创新药物研发视野，激发他们对创新药物研究的兴趣，为今后从事新药研发工作或相关领域的职业发展提供必要的知识储备，雷晓光开设了一门深受学生喜爱的前沿课程“改变世界的药物分子”。在这门课上，他深入浅出地为北大本科生讲述了创新药物的开发过程：以历史上最为成功的20个药物分子为实例，向学生们详细展示出从药物最初发现到生物作用机制的阐释再到最终实现工业化生产等环节。他希望借此让同学们获得启示，使同学们在趣味中接触到药物研究的最前沿。2019年，雷晓光获得了北大的正大优秀教师奖，这个奖项也体现了学校对他教学和科研领域作出贡献的认可。

为北大本科生开设“改变世界的药物分子”前沿课程

尽管工作非常繁忙，但雷晓光还是会花费大量精力参与科普公益活动。他表示，在多年的学术科研生涯中，他越来越感受到，只有科研实力和科学普及都做到位，全民科学素养不断提升，才能够真正实现科学强国的目标。

雷晓光担任未来科学论坛的青年科学家委员，这份职责让他感觉“幸福感很强”。2023年9月21日，绵阳四中迎来了一位特殊的老师。站在中学生讲台上的雷晓光面对着台下青少年一双双渴求知识的眼睛，动情地讲述着“天然产物的科学盛宴”，让孩子们领悟到大自然的馈赠，也让同学们从小能够产生对科学研究的兴趣，未来成为科学界的一颗颗“新星”。

在四川绵阳中学进行科普演讲

现在的雷晓光，从事着自己在年少时梦寐以求的工作，尽管大多数时间在课堂与实验室中度过，但他也从未忘记那份于草木中蔓生的初心。“现在的我只要周末有时间，就带着家人一起出去亲近自然。我的车上常备帐篷，我们全家都是‘户外爱好者’。”雷晓光笑道，他很高兴自己九岁的孩子已经能够辨认很多种类的植物。

雷晓光与家人在一起

雷晓光始终坚信，科研从来都不是闲庭信步，需要始终保持着好的科学品味、高的科学眼光、广的科学兴趣，在勇攀科学高峰的道路上一定会经历重重险阻，但狠下心来坚持下去，与志同道合的攀登者并肩合作、互相成就，就很有希望爬到高峰。“但山峰之后还会有更高的山峰，这就是科学研究最有魅力的地方。”雷晓光说道。

个人简介：

雷晓光，2001年本科毕业于北京大学化学与分子工程学院，2006年在美国波士顿大学获得博士学位，2006—2008年在美国哥伦比亚大学从事博士后研究，2008年底全职回国工作，曾任北京生命科学研究所高级研究员，化学中心主任，2014年全职加入北京大学，现任北大化学学院博雅特聘教授，北大-清华生命科学联合中心资深研究员;教育部长江学者，国家杰出青年科学基金获得者，科技部863、973计划首席科学家，中青年科技创新领军人才，入选中组部“万人计划”，获得北京市“卓越青年科学家计划”资助。

主要研究方向是：针对人类重大疾病的化学生物学、转化医学、合成生物学与创新药物开发。在Science、Cell、Nature等学术期刊上发表论文180余篇，获得了超过20项创新药物发明专利授权，开发出四类“first-in-class”创新药物分子，其中一类药物分子于2022年中美双报进入二期人体临床实验;荣获了以色列赛克勒学者奖、科学探索奖、MDPI屠呦呦奖、国际四面体青年科学家奖、国际化学生物学协会首届青年科学家奖等20多项国内外学术奖励。